LA CUARTA EDAD II

¿CUÁLES SON LOS DAÑOS ASOCIADOS AL ENVEJECIMIENTO?

Por fortuna, parece que todos los daños relacionados con la edad que se acumulan en el cuerpo humano pueden agruparse en siete categorías bien definidas. Para cada una de ellas, la plataforma SENS incorpora un mecanismo de reparación de daños usando biotecnología existente o prolongaciones fácilmente previsibles de esta. A continuación, hago un breve resumen de estas categorías y de las opciones terapéuticas que existen para su resolución:

Pérdida celular

La categoría de daños más clara es la pérdida (muerte irremplazable) de células, ya sea como resultado de lesiones crónicas o de trauma agudo, mediante la apoptosis, por muerte autófaga de las células o por necrosis. Estas muertes conducen a una atrofia de los tejidos que pone en peligro el funcionamiento de los órganos afectados; ejemplos de esto incluyen la enfermedad de Parkinson, la sarcopenia, la diabetes autoinmune y la presbiacusia, y sus tratamientos pasan revertir el envejecimiento mediante la reparación de daños moleculares y celulares Aubrey D. N. J. de Grey por la introducción de células madre o progenitoras (o la estimulación de la proliferación de progenitoras endógenas), ya sea de manera sistemática, con la ayuda de mecanismos de selección adecuados, o localmente, mediante ingeniería de tejidos.

Resistencia a la muerte celular

A la inversa, la acumulación de cantidades excesivas de células refractarias a la apoptosis homeostática normal también puede ser dañina. El ejemplo más obvio en el contexto de las sociedades occidentales es la obesidad, pero hay manifestaciones más sutiles: el desequilibrio entre linfocitos T anérgicos y vírgenes que caracteriza la inmuno enescencia es un ejemplo claro. El tratamiento es, en este caso, conceptualmente evidente: identificar biomarcadores que seleccionen las células no deseables y enviar fármacos citotóxicos o virus que aseguren su destrucción.

Exceso de proliferación celular

La última (pero sin duda no la menos importante) categoría «celular» tiene que ver con los daños al ADN genómico, tanto en forma de mutación (cambios en la secuencia de pares de bases) como en «mutación epigenética» (cambios en los segmentos que modifican la molécula de ADN e influyen en su transcripción). Por suerte se trata de un área en la que la evolución nos ha hecho ya casi todo el trabajo duro. Desde la aparición de los vertebrados (al menos), el problema más grave originado por la mutación ha sido el cáncer, que tiene la capacidad de matar un organismo si una única célula adquiere carga mutacional suficiente, mientras que cualquier otra mutación solo se vuelve letal, generalmente, si afecta a una proporción sustancial de las células de un tejido determinado. Los mecanismos de corrección desarrollados para prevenir el cáncer son, por tanto, más que suficientes para mantener las mutaciones no cancerosas bajo control. Así, esta categoría de daños estrictamente molecular se trata mejor, de hecho, como si fuera celular.

Las cuatro categorías restantes de daño son moleculares antes que celulares; dos son intracelulares y dos extracelulares.

«Basura» intracelular

Aunque los leucocitos son, por lo general, muy eficaces a la hora de detectar (particularmente mediante la respuesta a proteínas desplegadas) y reciclar biomoléculas dañadas o sobrantes, hay algunas excepciones: sustancias que son genuinamente refractarias a la degradación Revertir el envejecimiento mediante la reparación de daños moleculares y celulares Aubrey D. N. J. de Grey o a la excreción. La acumulación de «basura» resultante afecta al metabolismo de la célula, en el mejor de los casos socavando su funcionamiento normal; en el peor, provocando su muerte. La acumulación de lipoproteínas en placas arterioescleróticas y la fototoxicidad del A2E que produce la degeneración macular seca son dos de los ejemplos mejor estudiados de este mecanismo, que puede tratarse aumentando la maquinaria nativa de degradación introduciendo enzimas nuevas capaces de alcanzar los blancos más recalcitrantes. Estas enzimas tienen que ser introducidas en el lisosoma, «la maquinaria de último recurso de eliminación de residuos».

«Basura» extracelular

No todos los productos de desecho se acumulan dentro de la célula; las tristemente famosas placas amiloides de la enfermedad de Alzheimer, así como los amiloides asociados a la diabetes de tipo II y la amiloidosis sistémica se acumulan en el espacio extracelular. Por fortuna, el cuerpo ya posee un excelente mecanismo para eliminar sustratos no deseados de este compartimento: las células fagocíticas del sistema inmune. Por lo que el problema de la eliminación de la basura se soluciona en esencia desarrollando una vacuna efectiva y segura. (En algunos casos puede ser necesario aplicar los principios de la categoría anterior —la estimulación del lisosoma— para garantizar que las células inmunes sean capaces de degradarpor completo las sustancias que consumen.)

Rigidez de los tejidos

Las proteínas comprenden el grueso de la matriz extracelular; en muchos casos estas proteínas se asientan en los primeros años de vida y luego se reciclan muy despacio, si es que se llegan a reciclar, a la edad adulta. La función de los tejidos soportados por estas proteínas —como la elasticidad de la pared arterial— depende de que conserven una estructura molecular adecuada. A medida que pasan los años, esa estructura empieza a peligrar, sobre todo debido al entrecruzamiento inducido por especies reactivas de moléculas, en especial una red de reacciones iniciadas por azúcares en circulación que recibe el nombre colectivo de «glicación». En las arterias, este endurecimiento o rigidez produce presión sanguínea elevada y todas las complicaciones derivadas de esta. Puesto que sucede que estos entrecruzamientos son químicamente distintos de los derivados de enzimas, la estrategia terapéutica es desarrollar fármacos o enzimas capaces de romper estos enlaces cruzados para restaurar la función biofísica original.

Progresos recientes.

Desde que se propuso el primer enfoque SENS, en 2002, se han hecho progresos notables en todas las principales áreas de investigación.

Por qué reciclar salvará algo más que al planeta

Algunos de los indicios recientes más prometedores a favor de una estrategia basada en la eliminación de daños acumulados proceden de experimentos con la autofagia, el proceso por el cual las células reciclan de forma natural proteínas, lípidos e incluso orgánulos enteros. En concreto, se ha demostrado que la autofagia mediada por carabinas (AMC), un proceso que media en la translocación de proteínas portadoras de un patrón específico al lisosoma (ya sea de manera inherente o como consecuencia del despliegue o de una modificación postraslacional para su degradación), disminuye con la edad debido a la presencia menor del receptor de Lamp– 2A (membrana proteínica asociada al lisosoma). Ratones modificados con Lamp-2A inducible en el hígado (donde la disfunción autófaga relacionada con la edad está bien definida) muestran niveles marcadamente bajos de acumulación de proteínas oxidadas y degeneración estructural a los veintidós meses, con una función hepática más próxima a la de un ratón joven (de seis meses) que a sus compañeros de camada usados como control. Sorprendentemente, los ratones transgénicos también mostraron tasas aumentadas de macroautofagia y de la actividad ubiquitina-proteasoma, lo que implica que se da un proceso de retroalimentación positiva entre sistemas de reparación de daño celular.

Reforzar el tráfico de biomoléculas dañadas es, por supuesto, solo una de las maneras de aumentar su tasa de reciclaje. En un trabajo muy reciente con ratones modelo para la enfermedad de Alzheimer, la desinhibición de la proteasa lisosomal catepsina B ha dado como resultado una eliminación drástica de Aβ (1-42), seguida de una recuperación sustancial de déficits conductuales en múltiples test.

Herramientas, prestadas y encontradas

Por prometedores que sean los enfoques basados en reforzar la maquinaria de reciclado ya existente, hay algunos productos de desecho relacionados con la edad que parecen por completo refractarios a la degradación por parte de las enzimas líticas normales de la célula. Estos blancos de actuación —incluido el bisretinoide tóxico A2E, algunas formas de colesterol oxidado y otras— requieren un método de eliminación cualitativamente distinto.

Revertir el envejecimiento mediante la reparación de daños moleculares y celulares Aubrey D. N. J. de Grey Una de las primeras cosas observadas en la plataforma SENS fue que muchas de estas sustancias, si bien resistentes a la degradación por parte de células humanas, no se acumulan ni siquiera en suelos altamente enriquecidos con restos humanos. Por tanto, se razonó que debe de existir algún organismo que sea competente a la hora de metabolizarlas. Pronto se identificaron especies bacterianas con estas capacidades, y el proceso de determinar las enzimas implicadas y adaptarlas a formatos de uso terapéutico es una de las grandes ramas de investigación en las que se trabaja actualmente en el Centro de Investigación de la Fundación SENS.

Uno de los avances más recientes ha sido el descubrimiento de anticuerpos catalíticos (aquellos con una actividad hidrolítica directa contra un antígeno particular supuestamente debido a una afinidad mayor con el estado de transición que con el estado fundamental) que actúen contra el amiloide-β. La inmunoterapia directa contra el depósito amiloide supone siempre un escollo durante los ensayos clínicos debido a los efectos secundarios dañinos de inflamación cerebral, un problema especialmente pronunciado en pacientes con enfermedades avanzadas, y por consiguiente con una carga amiloide alta. La inmunoterapia catalítica, por otra parte, evita este escollo, porque la proteína hidrolizada no es secuestrada en una forma proclive a generar una respuesta inmune. Al mismo tiempo, gracias a la alta especificidad del anticuerpo, la estrategia evita los efectos no buscados que se observan con enfoques que tratan hidrólisis amiloide con enzimas convencionales (como la neprilisina). El mecanismo por el cual los anticuerpos terapéuticos de cualquier tipo atraviesan la barrera hematoencefálica es un campo objeto de activa investigación. Aunque la penetrancia de la inmunoglobulina de clase C (IgC) es muy baja, se ha comprobado que la IgM y los fragmentos FAB traspasan la barrera de forma mucho más efectiva, y, en cualquier caso, siempre se podría ayudar a entrar a un agente de baja penetrancia, pero por lo demás efectivo, manipulando el proceso del transporte mediado por receptor que emplean sustancias como la insulina y la transferrina.

La fundación SENS está patrocinando un proyecto para determinar si puede aplicarse de manera efectiva la tecnología de anticuerpos catalíticos a la amiloidosis cardiaca, que afecta la función cardiaca de hasta el 25 % de personas mayores de ochenta años y parece ser la causa de muerte más común en las edades más avanzadas.

Cuando no provee la naturaleza

A la hora de tratar sustancias de desecho recalcitrantes, o enlaces cruzados de proteínas de la matriz extracelular, el desafío es, por lo general, identificar una enzima (o molécula pequeña) capaz de transformar la degradación de una especie particular en una más susceptible a la maquinaria de reciclaje natural del cuerpo. El criterio de referencia para lograr este objetivo dentro de la industria farmacéutica es el cribado farmacológico de amplio rendimiento, que consiste en testar enormes selecciones de candidatos con la esperanza de identificar uno o más con la actividad buscada. Por muy efectivos que puedan resultar, los cribados de alto rendimiento son, en esencia, una lotería bioquímica. En consecuencia, en ocasiones se argumenta que pueden existir tipos de daño de difícil tratamiento porque el agente requerido para repararlos está ausente de todas las bases de datos de estructuras químicas o quimiotecas, o bien nunca ha sido sintetizado. ¿Supone esto un problema para la exhaustividad del enfoque SENS?

Aunque esta área de investigación está dando aún sus primeros pasos, el diseño por ordenador (y optimización por evolución dirigida) de enzimas capaces de catalizar una reacción arbitraria por órdenes de magnitud múltiples ha demostrado recientemente ser factible. Las aplicaciones de este enfoque en la industria —por no hablar de la medicina— son tan evidentes que su perfeccionamiento parece inevitable.

Por tanto, confiamos en que ninguna forma específica de daño químico sea irreparable para siempre.

Partes sueltas y corazones por encargo

Aunque la reparación in situ a nivel celular y molecular es la solución más idónea para los daños relacionados con la edad, no creemos que vaya a ser siempre viable, sobre todo mientras la biotecnología de rejuvenecimiento continúe en pañales. En algunos casos, los daños serán demasiado grandes y heterogéneos para que su reparación sea factible; en otros, la naturaleza molecular exacta del daño puede ser demasiado confusa para que se pueda formular un ataque directo.

Para estos casos existe una solución temporal que debemos buscar en el campo de la ingeniería de tejidos: en lugar de rejuvenecer el órgano existente, trataríamos de reemplazarlo con uno completamente nuevo desarrollado in vitro. Este concepto no tiene nada de novedoso, pero se ha enfrentado a tres grandes impedimentos: en primer lugar, el problema de conseguir una vascularización adecuada para el tejido cultivado; en segundo (y en particular cuando reemplazar el órgano es urgente, como suele ser el caso), los periodos prolongados de crecimiento proliferativo necesarios para alcanzar el tamaño y la funcionalidad de un órgano adulto; y en tercero, la necesidad, cuando se usan células alogénicas o tejido, de tratar al paciente con inmunosupresión de por vida.

Hay dos métodos nuevos de síntesis de órganos que se muestran prometedores a la hora de superar estas limitaciones. En el primero —la descelularización—, se trata tejido de un donante con una mezcla de detergente y enzima hasta que las células originales y los antígenos del donante desaparecen y dejan un andamiaje vacío y no inmunogénico. Este andamiaje a continuación se incuba durante varios días con células madre/progenitoras del paciente, que lo repueblan y con el tiempo reconstituyen las funciones normales del tejido. Cosa importante, aunque la fase de preparación del andamiaje requiere semanas, puede llevarse a cabo sin conocimiento del receptor; solo la fase, mucho más breve, de repoblación, es específica para cada paciente. Con éxito demostrado hasta el momento en un injerto traqueal de gran envergadura, todo apunta a que el uso de esta técnica se extenderá en un futuro cercano.

La segunda técnica novedosa es la bioimpresión, que consiste en preparar un injerto de casi cualquier forma que se desee depositando células de manera similar al funcionamiento de una impresora de chorro de tinta. La bioimpresión elimina la necesidad de un soporte de donante, y por tanto podría resultar con el tiempo ser más práctica para un uso general. Aunque su aplicación terapéutica está en una fase muy temprana, la perspectiva de un suministro casi ilimitado de órganos altamente similares, ideal para conducir ensayos clínicos en condiciones de seguridad, está atrayendo sustanciales inversiones preclínicas.

Conclusión

SENS supone un alejamiento muy radical de las prioridades anteriores de la gerontología biomédica y busca revertir de verdad el envejecimiento en lugar de simplemente aplazarlo. Gracias a un minucioso proceso de educación mutua entre los campos de la biogerontología y la medicina regenerativa, ahora ha alcanzado el estatus de opción viable y reconocida para un futuro control médico del envejecimiento. Mi opinión es que su credibilidad seguirá aumentando a medida que progrese la tecnología de medicina regenerativa subyacente.